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藥物的安全性評價試驗方法

		點擊數(shù)：	更新時間： 2021年05月08日
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全身用藥的毒理研究
第一節(jié) 新藥急性毒性試驗
急性毒性：24h內(nèi)單次或多次大劑量給予某種藥物所出現(xiàn)的有害作用。
急性毒性試驗
       毒性反應類型
  定性  出現(xiàn)和消失時間
        可能的靶器官和死亡原因
                致死量
    定量    最大給藥量
               半數(shù)致死量
急性毒性試驗的目的和意義：
1、測定藥物的半數(shù)致死量及相關參數(shù)
2、通過觀察藥物急性中毒癥狀，推測藥物的毒性靶器官
3、為長期毒性試驗和特殊毒性試驗提供劑量設計參考
二、試驗內(nèi)容
（一）半數(shù)致死量（LD50）
試驗目的：觀察一次給予受試藥物后動物產(chǎn)生的毒性反應和死亡情況，計算LD50。
試驗方法：
1、動物：小鼠或大鼠
2、動物分組：隨機原則
3、劑量設計：5~6個劑量組（LD0~LD100）
4、給藥途徑：兩種
5、觀察時間：14天左右

6、觀察指標：中毒癥狀、LD50
中毒癥狀：被毛，行為學變化，情緒，神經(jīng)癥狀（震顫、痙攣、抽搐、步態(tài)不穩(wěn)等），呼吸頻率，肛門周圍有無污染，眼、鼻、口有無分泌物，體溫，體重變化等
剖檢檢查：各臟器的變化等。
組織切片
急毒試驗常見觀察指針及可能涉及的組織、器官、系統(tǒng)
LD50測定的缺陷：
1、動物消耗量大，獲得的信息有限
2、影響因素較多，數(shù)據(jù)重復性較差
3、從安全性評價角度來看，需要的不是精確的LD50值，而是更多的毒性信息
（二）最大給藥量試驗
     在受試藥物合理的最大容積和最高濃度條件下，單次或24h內(nèi)多次給予試驗動物不產(chǎn)生死亡的最大給藥量試驗。
常用于某些低毒的藥物急性毒性試驗。
（三）最大耐受量試驗
單次給藥引起動物出現(xiàn)明顯的中毒反應而未發(fā)生死亡的劑量。
多用于毒性較小的藥物研究
試驗方法：
  1、動物：小鼠、大鼠、犬等
  2、動物數(shù)：小動物10~20只；大動物4~6只（雌雄各半）
  3、給藥途徑：臨床給藥途徑
  4、試驗對照：
  5、觀察時間：7~14天大體解剖
               如有改變——組織切片
  6、結(jié)果與評價：描述動物單次大劑量給藥或在24h內(nèi)接受多次大劑量給藥后，在短期內(nèi)出現(xiàn)的與藥物相關的毒性反應，發(fā)生、發(fā)展過程提供不引起動物死亡的最大劑量。
（四）固定劑量試驗
      不以死亡作為觀察終點，而是以明顯的毒性體征作為重點進行藥物的急性毒性評價。
試驗方法：選5、50、500、2000mg/kg四個固定劑量進行試驗
動物：大鼠
預試：500mg/kg 
正式試驗：根據(jù)預試結(jié)果，從四個固定劑量中選擇一個可能產(chǎn)生明顯毒性，但不引起死亡的劑量進行試驗。
觀察指標：同半數(shù)致死量試驗。
固定劑量法試驗結(jié)果的評價
劑量（mg/kg）	試驗結(jié)果	試驗結(jié)果	試驗結(jié)果
劑量（mg/kg）	存活數(shù)<100%	100%存活，毒性表現(xiàn)明顯	100%存活，無明顯毒性反應
5	高毒（LD502000 mg/kg	用2000mg/kg試驗
2000	用500mg/kg試驗	該藥物無嚴重急性中毒的危險性	該藥物無嚴重急性中毒的危險性
（五）近似致死劑量試驗
1、估計可能的毒性范圍
2、按50%遞增法，設計出含10~20個劑量組
3、測出最低致死劑量和最高非致死劑量后，用二者之間的劑量（即近似致死劑量）給一只動物
三、LD50計算方法
Bliss法
加權概率單位法
寇氏法
改良寇氏法
LD50= ㏒ -1[Xm –i (∑P – 0.5)] 
Xm：最大劑量的對數(shù)值 i ：相鄰兩組劑量對數(shù)值之差 P：各組動物死亡率，用小數(shù)表示（如死亡率為80％應寫成0.80） ∑P：各組動物死亡率之總和 
第二節(jié)  新藥長期毒性試驗
長期毒性：試驗動物連續(xù)多次接觸較大劑量的藥物所引起的中毒效應。

長期毒性試驗：為觀察藥物的長期毒性而設計的毒理學試驗。又被稱為重復給藥毒性試驗。
長期毒性試驗的目的
1、反復多次給藥的情況下，實驗動物出現(xiàn)的毒性反應、量效關系、主要的靶器官、損害程度及其可逆性。

2、獲得反復給藥情況下，實驗動物能   耐收的劑量范圍及完全無毒性反應的安全范圍。
一、一般原則
1、試驗動物：二種（嚙齒類和非嚙齒類）
           動物數(shù)量、性別、年齡、敏感性
2、給藥期限：一般為臨床療程的3~4倍時間
                          創(chuàng)新藥品試驗周期不少于90天
3、劑量選擇：高中低三個組
高劑量組：能充分反映藥物的毒性，但不能造成太多動物死亡。
低劑量組：無毒。
4、給藥方法：最好與臨床給藥途徑一致
5、觀察途徑：
日常觀察（生長率、食耗、一般觀察等）
測定指標：器官重量、血液學變化、血液生化學指標

二、檢測項目
1、日常觀察：
   一般指標：被毛、皮膚、眼睛、呼吸、行為活動、病理檢查等。
   生長率
   食耗
2、測定指標
   血液學指標（紅細胞、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)、血紅蛋白、白細胞總數(shù)級分類、血小板等）
   血液生化指標（天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶、 丙氨酸氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶、堿性磷酸酶、尿酸氮 、總蛋白、白蛋白、血糖、 總膽紅素、肌酐、 總膽固醇）
   器官重量
三、檢測指標的時間
（一）檢查間隔
        一般癥狀：每天觀察記錄
        測定指標：定期檢查
（二）恢復期觀察
           最后一次給受試藥物后，部分動物進行活殺檢測各項指標，留下約1/3~1/4動物進行恢復期觀察。
恢復期觀察目的：了解毒性反應的可逆性和可能出現(xiàn)的延遲性毒性。
四、結(jié)果評價
1、試驗結(jié)果數(shù)據(jù)應進行統(tǒng)計學處理
2、根據(jù)實驗目的，結(jié)合觀察到的毒性表現(xiàn)作出恰當?shù)脑u價
3、通過實驗結(jié)果確定毒性靶器官和毒性表現(xiàn)
4、可結(jié)合其他試驗同時觀察
第三節(jié)  制劑的全身毒性試驗
一、靜脈注射制劑的全身毒性試驗
1、血管刺激性試驗
目的：觀察受試靜脈注射制劑經(jīng)多次給藥后對血管刺激反應情況。
試驗方法：
動物：家兔
分組：試驗組、空白對照組
給藥方法：多次靜脈注射
觀察指標：肉眼觀察
                    病理切片
2、體外溶血試驗
目的：觀察靜脈注射劑是否能引起溶血現(xiàn)象。
試驗方法：
（1）制備2%紅細胞懸液
（2）加樣
（3）保溫
（4）結(jié)果觀察
全溶血：溶液澄明，紅色，管底無紅細胞殘留
部分溶血：溶液澄明，紅色或棕色，管底有少量紅細胞殘留
不溶血：紅細胞全部下沉，上層液體無色透明。鏡檢紅細胞不凝集。
3、過敏性試驗（致敏試驗）
目的：觀察受試藥物經(jīng)注射給藥后有無過敏反應。
試驗方法：
動物：豚鼠
分組：3組（給藥組、空白對照組、陽性致敏組）
給藥方法：腹腔注射
結(jié)果觀察：過敏性反應（痙攣、呼吸困難、 皮疹等）
熱源：微生物產(chǎn)生的能引起人及恒溫動物體溫異常升高的物質(zhì)，主要是革蘭氏陰性菌細胞壁分離出來的內(nèi)毒素。
4、熱原試驗
目的：將受試藥靜脈注射給予家兔，觀察家兔體溫升高情況，以判定藥物是否具有致熱作用。
試驗方法：
動物：家兔
給藥方法：耳緣靜脈注射
觀察指標：體溫
一般藥理學評價
評價新藥在擬推薦臨床使用劑量下對重要的生命活動（如心血管系統(tǒng)功能、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能、呼吸系統(tǒng)功能、胃腸道功能、內(nèi)分泌功能、外周神經(jīng)功能、尤其是體液傳遞機制及其神經(jīng)沖動和骨骼肌功能等）的影響的研究，以預期用于臨床防治疾病主要目的以外的其它廣泛的藥理作用，從而達到基本認識全身用藥對機體主要器官系統(tǒng)影響的目的。
一般藥理學評價的基本要求
1、精神神經(jīng)系統(tǒng)
常用動物：小鼠
觀察指標：行為學變化、對神經(jīng)系統(tǒng)的興奮或抑制作用。
2、心血管系統(tǒng)
常用動物：大鼠、犬、貓等
觀察指標：血壓、心率、心電、血流動力學變化等
3、呼吸系統(tǒng)
常用動物：犬、貓等大動物
觀察指標：呼吸頻率、呼吸深度、呼吸類型等。
        局部用藥的毒性試驗是根據(jù)局部用藥部
 位的解剖和生理特點設計的。
                                                        涂劑、擦劑
                                   皮膚用藥      膏劑、凝膠劑
                                                       其他透皮吸收制劑
常用局部用藥制劑   滴眼劑、滴鼻劑
                                   噴霧劑、肌內(nèi)注射
                                   直腸和陰道制劑
第十九章  局部用藥的毒性研究
第一節(jié)    皮膚用藥的毒性試驗
一、皮膚的組織結(jié)構
皮膚由表皮、真皮及皮下組織等構成
    皮膚覆蓋全身。
    表皮較薄，厚為0.1-0.2mm。
            角質(zhì)層
      表皮  顆粒層
            生發(fā)層
    真皮依附于皮下組織，厚約2mm。
            膠原
      真皮  彈性硬蛋白
            纖維母細胞
二、化學物質(zhì)對皮膚毒性作用的類型
（一）皮膚原發(fā)性刺激
指藥物直接作用于皮膚引起的病理學反應。原發(fā)性刺激的表現(xiàn)：紅斑、水腫、水皰疹、潰瘍、蕁麻疹等
作用機理：1、直接刺激作用
                    2、使皮膚表面蛋白質(zhì)變性
藥物：強酸、強堿、強氧化劑、重金屬等
（二）皮膚致敏
作用機理：變態(tài)反應
藥物：抗生素、非甾體類抗炎藥、局麻藥、消毒藥等
（三）皮膚致癌
三、皮膚用藥毒性試驗
（一）急性毒性試驗
1、試驗目的：觀察動物完整皮膚及破損皮膚短期內(nèi)接觸受試藥物所產(chǎn)生的毒性反應。
2、試驗材料
（1）動物：成年健康家兔、豚鼠、大鼠
（2）藥物制劑：膏劑、液體制劑、粉末
3、試驗方法
（1）劑量：3個劑量組
（2）給藥途徑：將藥物均勻涂布于動物背部皮膚（經(jīng)脫毛處理）
（3）觀察指標：全身反應、死亡情況、各系統(tǒng)變化、剖檢變化
（二）皮膚用藥長期毒性試驗
1、試驗目的：觀察動物皮膚長期接觸受試藥物，經(jīng)皮膚滲透或吸收后對機體產(chǎn)生的異常反應及其可逆程度。
2、試驗材料
（1）動物：成年健康家兔、豚鼠、小鼠
（2）受試藥物：膏劑、液體制劑、粉末
3、試驗方法
（1）劑量：3個劑量組
（2）給藥途徑：將藥物均勻涂布于動物背部脫毛區(qū)，每日一次，每次至少接觸6小時
（3）觀察指標：全身反應
第二節(jié)   眼睛用藥刺激性試驗
1、試驗目的：觀察動物眼睛接觸受試藥物產(chǎn)生的刺激 反應情況。
2、試驗材料
（1）動物：成年健康家兔
（2）受試藥物：原液或原
3、試驗方法
（1）試驗分組：1個劑量組，1個對照組
（2）給藥方案：將藥物滴入或涂敷于動物一側(cè)眼結(jié)膜囊內(nèi)，另一側(cè)作為對照。
（3）觀察指標：6、24、48、72h、7d觀察眼部反應情況（具體觀察評分方式見書177頁）
第三節(jié)  肌肉注射用藥局部刺激性試驗
試驗目的：觀察藥物肌內(nèi)注射后是否具有局部刺激作用
試驗方法（略）

第四節(jié)  滴鼻劑和吸入劑急性毒性試驗
1、試驗目的：觀察受試藥物一次滴入或吸入后對動物產(chǎn)生的毒性反應或死亡情況。
2、試驗材料：
（1）動物：大鼠、豚鼠或家兔
（2）藥物：液體或粉末制劑
3、試驗方法：
（1）試驗分組：3個劑量組
（2）給藥途徑：滴入或吸入
（3）觀察指標：全身狀況、體重、呼吸、循環(huán)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、四肢活動等變化。
滴鼻劑和吸入劑刺激試驗
1、試驗目的：觀察藥物一次或多次滴入或吸入后動物產(chǎn)生的刺激反應。
2、試驗材料
（1）動物：大鼠、豚鼠或家兔
（2）藥物：液體或粉末制劑
3、試驗方法
（1）試驗分組：3個劑量組
（2）給藥途徑：滴入或噴霧給予動物，接觸至少4h
（3）觀察指標：粘膜的充血、出血程度、病理學變化
第五節(jié)  腸道制劑的毒性試驗
急性毒性試驗
試驗目的：觀察動物直腸一次接觸受試藥物后產(chǎn)生的毒性反應或死亡情況。
試驗材料
試驗方法
長期毒性試驗
試驗目的：觀察動物直腸或陰道反復多次接觸受試藥物后產(chǎn)生的毒性反應或死亡情況。
試驗材料
試驗方法
局部刺激試驗
試驗目的：觀察動物直腸一次或多次接觸受試藥物后產(chǎn)生的刺激反應情況。

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